小儿骨髓增生异常综合征

流行病学：Block等于1953年注意到本病易发展为白血病，提出“白血病前期”的命名。1976年法美英协作组(FAB)。考虑到这术语不够恰当，因为部分患者在未成为白血病之前可死于出血或感染，，并非全部发展为白血病，故推荐应用骨髓增生异常综合征(MDS)的命名。

    本病可为原发性，也可继发于肿瘤长期化疗和放疗之后，称为继发性。常在疾病过程中可转化为白血病。本病多见于老年，但近年发现儿童患者也并非很少见，北京儿童医院仅在近5年间即收治本症54例，且儿童MDS的某些特点与成人有所不同。某些遗传性疾病如范可尼贫血、Bloom综合征、21-三体等，以及某些骨髓增殖性疾病患者为本病的高发人群。

    1982年FAB将本病分为5种亚型，对本组疾病的3种血细胞形态异常做了详细描述，称之为“病态造血”，正式命名本组疾病为MDS。1987年更提出用形态学、免疫学和细胞遗传学的方法进行分类(MIC分类)，进一步提高了诊断与分类的精确性。

    德国Düsseldorf医院内科1975～1988年共检查骨髓涂片15074例，有41例诊断为MDS，占2.9%，患者中位年龄72岁，证实本病在老年常见。丹麦Odense市调查了儿童MDS的发病率，发现在近262万人年中有9例MDS，年龄0～14岁，其中2例合并Down综合征，除此2例，年发病率为0.27/10万。MDS占同期恶性血液病的8.7%。

    我国杨崇礼等调查了天津某医院11年间收治的1917例血液病，其中MDS 37例，占1.93%。还调查了天津1986～1988年MDS发病率，在近145万人口中，3年发生MDS 10例，年发病率为0.23/10万；同期同人群中白血病发病率为3.36/10万，再生障碍性贫血为0.92/10万，恶性组织细胞增生症为0.07/10万，多发性骨髓瘤为0.16/10万，表明MDS远少于白血病和再生障碍性贫血，但多于恶性组织细胞增生症和多发性骨髓瘤。

病因：本病的病因未明，但多种因素如病人的敏感性、年龄、性别、发病前接触致白血病物质和感染等均可能导致MDS。

    1.分型  1982年，FAB协作组确定了MDS的名称，将此综合征分为5型。结合国内实践，在1994年成都全国小儿白血病和恶性淋巴瘤研讨会上，对MDS作具体分型如下：

    (1)难治性贫血(RA)：骨髓中原始＋早幼粒细胞(下称原＋早)＜5%，血中原＋早＜1%。

    (2)难治性贫血伴环状铁粒幼红细胞(RARS)：骨髓及血象似RA，但骨髓中出现环状铁粒幼红细胞＞15%。

    (3)难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)：骨髓中原＋早5%～20%，血中原＋早＜5%。

    (4)难治性贫血伴原始细胞增多在转变中(RAEB-T)：符合下述任一项即可诊断：①血中原＋早＞5%；②骨髓中原＋早20%～30%；③不成熟细胞中出现Auer小体。

    (5)慢性粒单细胞白血病(CMML)：骨髓象及血象似RAEB，但血中单核细胞≥1.0×10⁹/L，在儿科现称之为幼年型粒-单白血病(JMML)。

    2.染色体异常  1994年国际幼年型粒-单核细胞白血病工作组制订的JCML最低诊断标准则为：

    (1)白细胞计数＞13×10⁹/L。

    (2)单核细胞绝对值＞1×10⁹/L。

    (3)外周血有不成熟粒细胞(原始、早幼、中幼)。

    (4)骨髓穿刺液涂片原始细胞＜0.30。

    (5)除外t(9；22)(q34；21)或bcr/abl重排。

    －7是儿童MDS最常见的，通常也是惟一的染色体异常。原发性儿童MDS有－7者占40%，伴发先天或遗传异常的儿童MDS常出现－7。Imo7S特指发生在4岁以下婴幼儿的－7综合征。男性多见，男女比为4.7∶1。外周血白细胞和单核细胞增多，贫血，血小板减少，常见幼稚红细胞及幼稚粒细胞，骨髓呈骨髓增殖性疾病特征。患儿经常发生感染，肝、脾、淋巴结肿大，多很快转化为AML。

发病机制：MDS存在原癌基因突变、骨髓体外培养异常以及细胞遗传学变异均提示本病属克隆性疾患。通过对RAS女性患者的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)同工酶检查，发现其红细胞、粒细胞、血小板、巨噬细胞及B、T淋巴细胞只有A型同工酶，从而证实本病的克隆性。中国医学科学院血液学研究所蒋其波检查了51例MDS染色体，25例有异常核型，其中6例为同样的异常核型，也提示MDS为克隆性病变。通过原位杂交法检查11例7单体(-7)MDS患者，发现T、B淋巴细胞只有1.9%为-7阳性，证实此11例MDS病变始于髓系干细胞而非多能干细胞。从建立细胞系分析原来MDS病变水平的方法，又发现部分MDS的病变发生于能分化为髓系及B淋巴细胞系的祖细胞。在白血病前期，癌细胞克隆已经建立并表达为部分有效造血。Baskind认为，MDS的发病至少有两个步骤，先为某种因素使遗传型不稳定的多能干细胞克隆性增生，其后另一因素使其子代发生染色体异常。可能需要多步骤才能成为失去控制的恶性增生。

    牵涉到生长调节基因(如ras，fms)的体细胞突变多处于继发髓系白血病发病的早期。ras突变率因MDS的类型而异，以CMML的突变率最高。有ras突变者最易发展为AML。低于正常的克隆性生长以及造血前体细胞的损伤性突变可随MDS至AML的演变而进一步恶化。体外试验表现为集簇与集落的比率增加，所有造血前体细胞的克隆形成能力减低或缺乏。应用GM-CSF或G-CSF来刺激GM-CFU，有72%～89%MDS病人表现异常。

    MDS伴有贫血的病人可见促红细胞生成素增加，但体外试验红系的克隆生长以及对促红素的反应不良。体外生长类型的改变以及出现其他非整倍体克隆可能预示白血病的转化。上述研究还提示，集落刺激因子反应性减低和骨髓内有效含量的可利用性减低可能是MDS病人某些细胞减少的原因。

    MDS病人约有45%发生核型异常，以RAEB和RAEI-T亚型居多，按频率多少依次为7单体、5q^-、8-三体、-Y、1异常、7q^-、17异常、12p^-和20异常是主要的核型缺陷。如出现复杂异常和7单体提示白血病的发生率高。核型畸变多见于MDS的晚期。

    有关MDS与白血病的关系，多数认为MDS如不死于血细胞减少所致合并症，都将发展为白血病。医科院血液学研究所观察的54例MDS，87%向白血病演变。Koefller等观察了液体培养中的MDS骨髓细胞，发现它们确能缓慢成熟。也观察了大量分裂期的细胞核型，几乎都带有原来恶性克隆的标志，表明即使在MDS时白血病的恶性克隆已经建立，且比正常生长占优势，但仍能部分地有效造血，随着恶性克隆的成熟障碍逐渐加重，最后完全不能成熟，遂发展为白血病。儿童MDS有40%～45%的RAEB和RAEP-T转化为白血病，但RA和RAS转化为白血病仅见于5%～15%。Oertel通过对CD34 细胞的研究发现，随着MDS的进展，CD34 细胞阳性率逐渐升高。Siitonen研究了c-kit原癌基因mRNA在MDS患者中的表达情况，发现RA组(0.377)、RAEB/RAEB-T组(1.060)明显高于正常对照组(0.193)，由此认为c-kit在MDS的高表达可能预示向AML进展。

临床表现：儿童MDS可见于婴儿到青春期的任何年龄段。据北京儿童医院资料，最小为5个月，最大13岁。男孩发病稍多于女孩。其症状主要表现为贫血、出血、发热、感染和肝脾肿大。患者绝大多数都有贫血，但程度较轻，主要为红细胞无效性生成所致。出血的发生率为23%～95%，多为较轻的皮肤、黏膜出血。病情进展至晚期可有严重出血，甚至发生脑出血而死亡。发热和感染的发生率各家报告不一，多为50%～60%，多随病情的进展而增高，感染的原因为中性粒细胞减少和功能改变以及机体免疫能力下降所致。有10%～76%可见肝、脾、淋巴结肿大，但少见于RA亚型。肝大较脾大多见。有淋巴结肿大者较少。总之，MDS的临床表现差别很大，一般RA和RAS症状较轻，随病情的演进而逐渐增重。

鉴别诊断：此症的诊断主要依靠临床、血象和骨髓的病态造血改变并除外其他引起病态造血的疾病，如红白血病、M2b型急性髓系白血病、溶血性贫血、慢性粒细胞白血病、原发性血小板增多症、骨髓纤维化、急性巨核细胞白血病、先天性红细胞生成异常性贫血及其他恶性肿瘤、白血病化疗后。

    少数表现为急淋白血病前期，经数周或数月发展为ALL。婴儿型慢性粒细胞白血病(JCML)其特点与MDS中的CMML相似，故可能为同一疾病。现国际上统称幼年型粒单白血病(JMML)。

    全血细胞减少须除外急、慢性再生障碍性贫血，尤应注意与再障的鉴别，后者一般无脾肿大，外周血无有核红细胞，骨髓无奇数核或巨大红细胞和淋巴样小巨核等。核型检查有助于两者的鉴别。小儿MDS进展较快，可从RAEB很快转化为RAEBT乃至白血病，且预后差，治疗颇为困难。幼红细胞有巨幼变时须除外巨幼细胞贫血；巨核细胞增多须除外特发性血小板减少性紫癜。

治疗：在治疗上尚无特效的方法。鉴于各亚型间是一种疾病的不同发展阶段，治疗应根据不同的病期而异。RA和RARS采用调节造血的药物为主，可按慢性再障治疗或给予诱导分化，如雄激素、肾上腺皮质激素、维A酸、干扰素等。如病情向白血病进展，可采用单药或联合化疗，RAEBT治疗如同急性白血病。异基因骨髓移植是治愈此症的惟一途径，使用造血生长因子如莫拉司亭(GM-CSF) 或非格司亭(G-CSF)、白介素-3、促红细胞生成素(EPO)等可使部分患者获得缓解。

    MDS的有效治疗尚缺乏成熟的办法，有待进一步研究。一般应遵循按阶段施治的原则。如RA和RAS主要问题是贫血，多采用以调节和刺激造血的药物为主，类似于再生障碍性贫血的治疗。RAER、RAEB-T和CMML可选用诱导分化、化疗或骨髓移植。

    1.刺激造血

    (1)司坦唑醇(康力龙)：0.05mg/kg，3次/d，疗程3～12个月。

    (2)大剂量甲泼尼龙(甲基强的松龙)：30mg/(kg·d)(总量不超过1000mg/d)，3天。

    (3)莫拉司亭(GM-CSF)：120μg/(m²·d)，2周，间隔2周，可用至3疗程，或非格司亭(G-CSF) 2μg/(kg·d)×7天，休息3天，再用1疗程，可使84%～89%病人的中性粒细胞绝对值提高；也可非格司亭(G-CSF)与促红细胞生成素[EPO，200～1600μg/(kg·w)：静脉注射]合用。

    (4)重组白细胞介素3(rhIL-3)：30～1000μg/m²和促红细胞生成素[200～1600μg/(kg·w)静脉注射]，可分别对50%和25%的病人有效。

    2.诱导分化

    (1)顺式或全反式维甲酸：2～4mg/(kg·d)或20～40mg/(m²·d)，口服，疗程6～12周以上。

    (2)干扰素α：300万U/(m²·d)，每周5天，疗程5～7周以上，对CMML疗效较好。

    (3)靛玉红：50～100mg/(m²·d)，分3次口服，疗程3个月以上。

    (4)三尖杉碱：0.3～0.5mg/(m²·d)，静脉滴注，每天或隔天1次，10～15次1个疗程。

    (5)联合用药：

    ①维A酸：100mg/(m²·d) 6TG [12.5～25mg/(m²·d)×(2～8周)]。

    ②维A酸 长春新碱(VCR)1～2mg/(m²·w)×2～8周。

    ③三尖杉碱1.5mg/(m²·d) 左旋咪唑100mg/d分3次口服 干扰素α 250万U/(m²·d) 泼尼松20mg/(m²·d)，14天1个疗程，休息10～14天，开始第2疗程。

    3.化疗

    (1)小剂量阿糖胞苷(Ara-C)：10mg/m²，2次/d，皮下注射×6周。可使约1/3病例红细胞和血小板输注减少，但并不能诱导MDS病人的GM-CFU产生形态学和免疫表型的变化。

    (2)蒽环类药：

    ①阿柔比星(阿克拉霉素)3～14mg/(m²·d)，连用7～10天为1个疗程，共2疗程。

    ②伊达比星(4-去甲氧柔红霉素)25～50mg/(m²·d)，分4次口服，第1天、第14天或第21天服用，2～3周为1个疗程，共用2～4疗程。

    (3)依托泊苷(足叶乙甙)：100mg/(m²·d)×5天，后改为50mg/(m²·d)，每周2次，可用于CMML治疗。

    (4)小剂量三尖杉碱：0.3～0.6mg/(m²·d)，每天或隔天1次，10～15次1个疗程，休息10～15天，再接下一疗程。

    (5)联合化疗：采用DA(柔红霉素 阿糖胞苷)、DAT(DA 6-TG)、HA(高三尖杉碱 阿糖胞苷)、HOAP(高三尖杉酪碱、长春新碱、阿糖胞苷、泼尼松)、DOAP、DHA或MA(米托恩醌 阿糖胞苷)方案治疗RAEB、RAEBT和CMML及其继发性白血病，有报告可使49%的病例得到缓解。一些临床结果提示，多药联合化疗仅适用于白血病转化期或由体外培养、细胞遗传学检查、临床表现和实验室发现确定为有白血病转化倾向者。但早期采用强烈方案并不能预防和推迟白血病的转化。

    4.骨髓移植  异基因骨髓移植为治疗MDS的最有效途径，对小儿RAEB尤好，故有条件者应选择此法。自身骨髓移植或外周血造血干细胞移植也值得试用。继发于癌症治疗后的MDS患者，建议在RAEB或RAEB-T早期进行移植为好。

预后：在成人，对MDS诸多参数的预后意义进行分析的结果表明，最主要的预后因素是骨髓中原始细胞比例，比例愈高，预后愈差。染色体异常(尤其是-7/7q-、 8或复杂核型异常)也具有非常重要的意义。1997年国际MDS危险分析专题讨论会综合一些大系列的MDS预后资料，经过对各个重要预后因素的逐个分析，确定骨髓原始细胞比例、骨髓造血细胞染色体核型和外周血细胞减少系列数最具有预后意义。据此提出一个MDS国际预后积分系统(International Prognostic Scoring System，IPSS)将MDS分为低危、中危Ⅰ、中危Ⅱ和高危4个危度组，对提示患者的生存期及白血病转变具有肯定意义，现已取代其他的预后积分系统，而被广泛接受。

    关于儿童MDS预后因素的研究很少，因而对某些因素的影响尚不能作出肯定的结论。与成人MDS不同，外周血及骨髓原始细胞比例对儿童MDS预后判定意义不大。骨髓活组织切片中ALIP存在与否对儿童MDS也无重要意义。有Auer小体者预后差，多数发展为急性白血病。对于所有儿童MSD，性别与年龄无预后意义，但JMML患者则年龄越小预后越好，小于2岁者生存期明显长于2岁以上者。154例患者中位随访5.6年，预计10年生存率36%±5%，16年生存率25%±9%。JMML患者中位生存期4.4年，非JMML MDS患者中位生存6.3年。

    由成人MDS推导的IPSS积分系统对儿童MDS进行预后判断并不适用，一则是按此积分系统仅有极少数儿童患者属低危组，失去了对不同危险度划分的意义；另外则是因为IPSS积分系统对骨髓原始细胞比例过于强调。而研究表明，尽管原始细胞＞20%的儿童MDS患者预后不良，但骨髓原始细胞比例并不与临床转归肯定相关。外周血细胞减少系列数(1、2或3系血细胞减少)与患儿临床转归也无明显相关性。

    IPSS积分系统中的细胞遗传学积分确有预后意义，单体7者预后不良。事实上只有细胞遗传学异常类型对儿童MDS具有预后意义。包含细胞遗传学参数的“CCC分类系统”适用于所有非JMML儿童MDS，但其预后意义尚需验证。-7是儿童MDS惟一的具明显预后意义的因素，但在JMML，-7较其他核型异常并无不良预后意义，因而单纯细胞遗传学不足以预测该型患者的转归。

    对于JMML预后判定，采用“FPC积分系统”更为合适。即在MDS诊断时每出现以下情况的一种累计1分：HbF＞0.10；血小板≤40×10⁹/L；复杂染色体核型改变。使用这种积分方法，积分为0的患儿5年生存率61.6%，积分为2或3的患儿均在诊断后4年内死亡。

预防：本病的病因未明，病人的敏感性、年龄、性别、发病前接触致白血病物质和感染等因素均可能导致MDS。因此应避免接种各种化学物质、电离辐射、病毒等引起白血病的有害因素，避免环境污染，尤其是室内环境污染，慎用细胞毒药物，保泰松、氯丙嗪氯霉素等。做好优生工作，防止某些先天性疾病，如21-三体、范可尼贫血等。